赵醒侬的秘密革命活动，引起江西军阀当局的严厉监视，并伺机将他逮捕。

孙中山于1925年3月12日在北京逝世。当北京孙中山行辕以电挂告赵醒侬时，不料被江西军阀督办方本仁得知，方本仁立即命令稽查员将赵醒侬拘入督办公署。军阀当局对赵醒侬严加审问，但赵醒侬毫不畏惧，据理力争，严厉谴责反动军阀的罪行。因没有真凭实据，督办公署只好在第二天把赵醒侬放了出来。
　　五卅运动之后，南昌人民积极开展抵制仇货的斗争。军阀方本仁却公开禁止抵制仇货的爱国行动。同年9月4日，军阀当局拘捕杨大膺、邹努等6人。9月7日，又通缉赵醒侬、方志敏等30多人。南昌城处于戒严之中，一片恐怖气氛。当获悉赵醒侬也在通缉名单中时，有的人出于对他安全的关心，极力劝导说“通缉令都发出了，你还是到九江暂避一下吧！”赵醒侬沉着坚定地回答：“我负有责任，不能离开南昌。”

12月7日，赵醒侬一行3人前往广州参加国民党第二次全国代表大会，在行至牛行车站时，被江西督军方本仁指派的军警逮捕。由于党组织的营救和社会舆论的压力，一个多月后，军阀当局被迫将他释放。这一个多月的狱中生活，不仅没有泯灭赵醒侬的革命斗志，反而更加坚定了他的革命信念，使他更为积极地投身革命事业。

轰轰烈烈的北伐战争开始后，担任省委组织部部长的赵醒侬加紧联络工作，秘密发动工人、学生和市民做好迎接北伐的准备。1926年8月10日，赵醒侬前往明星书社处理紧急工作，刚走到百花洲时，被几个便衣侦探拦住，不由分辩把他押送到稽查处。接着军警又搜查和封闭了明星书社、黎明中学和国民党江西省党部机关。赵醒侬被捕后，由稽查处押解到军法处。江西警备司令刘焕臣亲自审讯，严刑拷打，妄图迫使赵醒侬招认是共产党的宣传员，想从他口中得到江西地下党组织活动的情况。但他严守党的机密，始终坚贞不屈，保持了共产党员的崇高气节。
　　9月初，北伐军开始向江西推进，并逐渐逼近南昌。1926年3月上台的江西军阀邓如琢看到自己末日来临，在万般无奈之下，给赵醒侬定下“宣传赤化，图谋不轨”的死罪。9月16日凌晨，反动军警将赵醒侬强行拖走，武装押解到南昌德胜门外的芝麻地里。面对敌人的枪口，赵醒侬像往日一样平静，昂首挺立，凝视东方，翘望着黎明的曙光，高呼“打倒帝国主义！”“打倒军阀！”“中国共产党万岁！”等口号，英勇牺牲。他对党和革命事业的赤胆忠心，是江西人民为革命牺牲的第一人。