围困洪都八十五天的陈友谅，听说朱元璋率大军前来解围，于是撤去洪都的包围，率军东出鄱阳湖迎战。两军相遇于鄱阳湖的康朗山。陈友谅拥有巨型战舰，兵多势众，但在围攻洪都时的伤亡也不少。而且江水日益见浅，巨型船舰不易行动，加以师老粮缺，这是陈军的弱点。

朱元璋的军队大都是小型船只，因此开始连战三日，都打了败仗。尽管朱元璋亲自督阵，杀了十几个队长，也无济于事。后来改用火攻战术，才打败了陈友谅一阵，烧毁了陈军水寨船只几百艘，斩杀二千多人，连陈友谅的两个弟弟也被烧死了。

接着朱元璋又采取了“联舟大战”的办法，利用陈军巨舰难于运动的弱点，命小船在巨舰四周围攻，获胜极大。陈友谅接连遭受打击，于是撤军退往鞋山一带防守，不敢轻易接战。

朱元璋却愈战愈强，不仅采取军事攻势，而且还进行了政治攻势。一方面写信给陈友谅挑战，同时实行优待俘虏政策。对待俘虏的陈军士兵，有伤的给药治疗，愿回家的一律遣送回去。下令：“所俘官兵，均不得杀害。”即使是那些已经战死的陈军官兵，也给予埋葬和祭奠。

这和陈友谅对待俘虏一律杀害的办法，成了鲜明的对比。因此大大动摇了陈友谅的军心，不少官兵丧失斗志，如左右二金吾将军率领部队投降了朱元璋。最后，陈友谅感到力穷势弱，进退失据，准备撤回武昌，于是率领一百多艘楼船，突出湖口。

朱元璋随即率军追击，至泾江口，陈友谅在船上中冷箭阵亡。陈军失去统帅，部队大批溃散，朱元璋趁势俘虏了五万多人。陈友谅的次子陈理只得收拾残军退回武昌去了。

鄱阳湖决战经过三十三天，结果朱元璋取得了决定性的胜利，从而奠定了统一江南的基础。第二年（公元1364），朱元璋自立为吴王，并亲自率兵出征武昌，陈理被迫投降。陈友谅这支红巾军从此结束。

朱元璋于至正二十五年（公元1365）以主力进攻控制着长江下游的盐贩出身的张士诚和方国珍率领的起义军，到至正二十八年（公元1368），江南完全在朱元璋的红巾军控制下，这就为北伐进军，最后推翻蒙元的腐朽统治，建立了巩固的根据地，因而得以顺利地完成反元斗争的历史使命。